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Remdesivir ¿Lo mejor? La importancia está en los detalles

Estimados todos: 

Hace poco tiempo leímos (por encima) Outpatient Management of COVID-19: Rapid Evidence Review y nos quedamos con una frase en una las “Key recommendations”:

Remdesivir (Veklury) shortens time to recovery in hospitalized patients with COVID-19 but has not been proven to reduce mortality

Al leer en noviembre Remdesivir for the Treatment of Covid-19 — Final Report, nos atrajeron las conclusiones del resumen:

Our data show that remdesivir was superior to placebo in shortening the time to recovery in adults who were hospitalized with Covid-19 and had evidence of lower respiratory tract infection

y decidimos leer un poco más desde una perspectiva crítica.

En los métodos aparece un cambio en el objetivo inicial cosa que puede ocurrir, pero no es lo más deseable. Lo justifican bien y pasan el objetivo principal a un objetivo secundario: 

[…] The primary outcome was initially a comparison of clinical status at day 15 on the eight-category ordinal scale. However, the primary outcome was changed to a comparison of time to recovery by day 29 in response to evolving information, external to the trial, indicating that Covid-19 may have a more protracted course than previously anticipated.  … The amendment was finalized on April 2, 2020, and the initial primary outcome was retained as the key secondary outcome.

Otra cosa nos llamó la atención: “time to recovery”. Nos preguntamos ¿cuándo se considera que un covid se ha recuperado? Lo encontramos en: Methods >> outcomes

Definen recuperación como que en una escala de 1-8 llegues al 1, 2 ó 3:

The primary outcome was the time to recovery, defined as the first day, during the 28 days after enrollment, on which a patient met the criteria for category 1, 2, or 3 on the eight-category ordinal scale. The categories are as follows: 1, not hospitalized and no limitations of activities; 2, not hospitalized, with limitation of activities, home oxygen requirement, or both; 3, hospitalized, not requiring supplemental oxygen and no longer requiring ongoing medical care (used if hospitalization was extended for infection-control or other nonmedical reasons)

Hombre!! recuperado, recuperado, un paciente ingresado (categoría 3), pues tampoco ¿no? El que no está hospitalizado y tiene limitación de sus actividades u oxígeno domiciliario (categoría 2) ¿recuperado?

Más adelante, en el primer párrafo de la discusión, encontramos las conclusiones más importantes:

 This double-blind, randomized, placebo-controlled trial identified an antiviral therapy as beneficial in the treatment of Covid-19. Our overall findings were consistent with the findings of the preliminary report: a 10-day course of remdesivir was superior to placebo in the treatment of hospitalized patients with Covid-19. Patients who received remdesivir had a shorter time to recovery (the primary end point) than those who received placebo (median, 10 days vs. 15 days; rate ratio for recovery, 1.29 [95% CI, 1.12 to 1.49]) and were more likely to have improvement in the ordinal scale score at day 15 (key secondary end point; odds ratio, 1.5; 95% CI, 1.2 to 1.9). Additional secondary end points supporting these findings include remdesivir treatment resulting in a shorter time to improvement of one and of two ordinal scale categories, a shorter time to discharge or to a sustained National Early Warning Score of 2 or lower, and a shorter length of initial hospital stay (median, 12 days vs. 17 days).

Y como siempre hay que buscar mortalidad global, no vaya a ser que no te mueras de la enfermedad pero te mueras igual por otra cosa. Y está en la última frase del primer párrafo: 

 All-cause mortality was 11.4% with remdesivir and 15.2% with placebo (hazard ratio, 0.73; 95% CI, 0.52 to 1.03).

Suena bien: menos mortalidad en el grupo de remdesivir. Por eso es importante recordar cómo se debe interpretar el hazard ratio:

  • HR =1 indica que no hay diferencias entre los grupos
  • HR <1 indica que hay menos riesgo en el grupo intervención
  • HR >1 indica mayor riesgo en el grupo intervención (o menos riesgo en el grupo control)

En este caso, HR =0,73 lo que quiere decir que si tomas remdesivir tienes un 27% menos de riesgo de morir

 1 – 0,73 (de HR) x 100 = 27% 

Pues si lo leemos así ¡COMPRAMOS! 

No vayamos tan rápido, hay que leer un pequeño detalle que viene detrás, nos dice que con un intervalo de confianza (IC) del 95% vamos a encontrar el HR entre 0,52 y 1.03, Y eso ¿qué quiere decir?? Pues que promete, pero no mete. Al incluir el IC el 1 no podemos estar seguros que ese resultado sea definitivo

Además, nos dan el HR que es una reducción relativa de riesgo ¿dónde están las reducciones absolutas? el famoso NNT ¿podrías calcularlo? (mejor lo repasas aquí). Ya se sabe que los riesgos relativos magnifican los resultados

Y por cierto, esa mejoría ¿en qué pacientes ocurre? ¿en los pacientes más graves o menos graves?

Se dice que ciertos pacientes recibieron glucocorticoides y/o hidroxicloroquina pero no sabemos el reparto entre los grupos ¿Podría ser que los pacientes que tomaron remdesivir también tomaban corticoides con mayor frecuencia? Tranquilos, no seamos tan suspicaces, en la tabla S3 (en apéndices) detalla cómo se han distribuido. 

Otro punto llamativo aparece en el segundo párrafo. Usan muchas de las palabras “claves” (marcadas en rojo) que nos tienen que alertar sobre resultados no concluyentes:

 Our data also suggest that treatment with remdesivir may have prevented the progression to more severe respiratory disease, as shown by the lower proportion of serious adverse events due to respiratory failure among patients in the remdesivir group, as well as a lower incidence of new oxygen use among patients who were not receiving oxygen at enrollment and a lower proportion of patients needing higher levels of respiratory support during the study. Treatment with remdesivir was associated with fewer days of subsequent oxygen use for patients receiving oxygen at enrollment and shorter subsequent duration of mechanical ventilation or ECMO for those receiving these interventions at enrollment. Cumulatively, these findings suggest that treatment with remdesivir may not only reduce the disease burden but may also decrease the use of scarce health care resources during this pandemic. The benefit in recovery persisted when adjustment was made for glucocorticoid use, which suggests that the benefit of dexamethasone as shown in the Randomized Evaluation of Covid-19 Therapy (RECOVERY) trial may be additive to that of remdesivir.

Interesante el editorial que acompaña el artículo, en el que ensalzan la rapidez con la que se hizo el estudio, pero explican que los resultados todavía no son definitivos. 

Incluso la OMS con el ensayo clínico Solidaridad nos deja a fecha de 15 de octubre de 2020 conclusiones lapidarias:

Se ha concluido que los cuatro tratamientos evaluados (remdesivir, hidroxicloroquina, lopinavir/ritonavir e interferón) tenían efectos escasos o nulos en la mortalidad general, la iniciación de la respiración mecánica y la duración de la hospitalización en pacientes ingresados.

Entonces ¿lo que ha demostrado el remdesivir es que reduce el tiempo de recuperación en pacientes hospitalizados y que es posible (pero no demostrado) que disminuya la mortalidad global? ¿Todo por unos 2.000€ cada tratamiento? 

Nosotros no vamos a decidir por vosotros, pero para tomar una decisión, recordar el dicho anglosajón: “The devil is in the details”.

Santiago Machín, Marisa Rogero y José Luis Quintana  Médicos de Familia no expertos

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