Hipolipemiantes

Quo vadis colesterol? Guías, LDL y fármacos (I)

Desde hace tres décadas hemos visto descender las cifras objetivo de LDL colesterol sin parar. A veces, incluso hemos bromeado diciendo “llegaremos al colesterol cero o incluso negativo” pero cuando vemos estos videos:

Podríamos pensar que no es más que un vídeo en twitter promovido por un laboratorio con grandes intereses en este tema y poco más, pero es que ya hay artículos que hablan de la hipótesis del LDL colesterol cero en el que se mencionan cifras como, por ejemplo, debajo de 15 sin detectar efectos indeseables.

Y para dar una vuelta más a la tuerca, hace unas semanas que se ha publicado laGuía 2019 de las Sociedades Europeas de Cardiología y Arterioesclerosis. Las redes sociales han discutido al respecto pero, al ojearlas, poco nos ha parecido el revuelo para lo que debería ser

En  la citada guía, primero se definen los riesgos, después las estrategias terapéuticas (tiene unas tablas muy claritas a este respecto) y, finalmente, los objetivos de colesterol LDL

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En resumen:

Prevención 2ª: Reducción cLDL ≥ 50% del basal y objetivo <  55 mg/dl (si tienen un 2º evento CV en los dos primeros años, el objetivo es < 40 mg/dl)

Prevención 1ª muy alto riesgo: Reducción cLDL ≥ 50% del basal y objetivo <  55 mg/dl

Prevención 1ª alto riesgo: Reducción cLDL ≥ 50% del basal y objetivo < 70 mg/dl

Prevención 1ª riesgo moderado: Objetivo cLDL < 100 mg/dl

Prevención 1ª riesgo bajo: Objetivo cLDL < 116 mg/dl

Estas recomendaciones van bastante más allá que las de la American Heart Association (AHA) 2018, que en sus 10 recomendaciones para “llevar a casa” comentaban:

1.- Insistir siempre en los estilos de vida
2.- En ECVE* reducir el colesterol LDL ≥50% con una estatina de alta intensidad o a la máxima dosis tolerada
3.- En ECVE y muy alto riesgo (más de un evento mayor o uno y múltiples condiciones de riesgo) si no se consigue LDL < 70 mg/dl considerar hipolipemiante no-estatina
4.- En hipercolesterolemia 1ª grave (LDL⋝ 190) estatina de alta intensidad. De no conseguir LDL⋜ 100 es razonable añadir ezetimiba y de persistir considerar PCSK9 -evolocumab y alirocumab-  (a pesar de que no hay datos de seguridad pasado los 3 años y de las dudas que genera su precio a mediados de 2018)
5.- En pacientes entre 40 y 75 años, con  DM y LDL ⋝ 70, estatina de intensidad moderada
6.-En pacientes de 40 y 75 años sin DM en prevención primaria recomiendan una decisión compartida con el paciente tras discutir pros y contras.
7.- En pacientes de 40 y 75 años sin DM en prevención 1ª con riesgo a los 10 años ⋝ de 7,5%, si la discusión es favorable a tratamiento, iniciar estatina de intensidad moderada.
8.- En pacientes de 40 y 75 años sin DM en prevención 1ª con riesgo a los 10 años de 7,5% a 19,9% se señalan una serie de factores a tener en cuenta para la decisión que van desde las enfermedades inflamatorias crónicas, la enfermedad renal crónica, grupos étnicos concretos…
9.- En determinadas circunstancias (especificadas en el artículo) el TAC cardiaco puede ayudarnos a tomar decisiones midiendo el calcio coronario
10.- El control analítico se debe hacer entre 4 y 12 semanas y luego de 3 a 12 meses

[* ECVE enfermedad cardiovascular establecida; DM diabetes mellitus]

Tras ver las europeas, nos pueden parecer hasta muy razonables.

Volvamos a Europa y a su guía. Las cifras suenan a muy excesivas y nos preguntamos: ¿en qué evidencias se basan para recomendaciones que afectarían a un gran volumen de población?

Afortunadamente, no hace falta hacer un estudio exhaustivo dado que en la cuenta de twitter de un compañero farmacéutico, Jesús F Sierra (@quequesierra) pone a nuestra disposición su minuciosa revisión al respecto que merece la pena ser leída en detalle:

Pacientes de bajo riesgo: La recomendación se basa en un metanálisis de The Lancet que no utilizaba los mismos criterios para bajo riesgo y en el que no aparece el 116 de LDL por ninguna parte
Pacientes de riesgo moderado: Nuevamente metanálisis de The Lancet que vuelve a no tener los mismos criterios de riesgo moderado de la guía (en el metanálisis había hasta pacientes de prevención secundaria) y la propia publicación especifica que no encontraron umbral alguno para cifras de LDL. No aparece el 100 de LDL.
Pacientes de alto riesgo: Se aportan dos publicaciones (una es la misma que en el apartado anterior) en las que tampoco aparece la cifra de 70 en ninguna parte
Pacientes de muy alto riesgo sin hipercolesterolemia familiar y con ella. Nuevamente no consigue encontrar la justificación de 55 como objetivo
Y aquí los hilos de prevención secundaria en los que se se abunda en la inconsistencia de las cifras objetivo

Ahora podemos volver a la tabla de objetivos y ver el despropósito de los niveles de evidencia

A modo de resumen, estos tweets

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Carlos F. Oropesa en su Rincón de Sísifo también hace eco de Jesus F Sierra. No hay evidencia alguna que justifique los límites establecidos en la Guía.

Finalmente, como médicos de familia, a las recomendaciones en prevención hay que pedirles además de la reducción de morbimortalidad del aparato estudiado una reducción de la mortalidad por todas las causas. De nada vale no morir de un infarto si nos mata el cáncer de colon o la enfermedad de Alzheimer. Mipropiolio, un muy interesante blog también se ha acercado a este tema y señalado las reducciones de mortalidad. Con frecuencia son inexistentes y, a lo más, de una muy dudosa relevancia clínica.

Por otra parte no faltan dudas más que razonables sobre la inocuidad de la disminución agresiva de las cifras de LDL. Este artículo señala la asociación de cifras menores de 70 de LDL e ictus hemorrágico. En este se señala el posible riesgo de neuropatía diabética en pacientes de bajo colesterol y diabetes mellitus tipo 2. En este otro señala el aumento de la mortalidad por todas las causas, mortalidad cardiovascular y por cáncer en pacientes con cifras menores de 70. Son pacientes que no toman estatinas y sus resultados van justo en contra de la teoría de la toxicidad del LDL. Y si apretamos un poco más: se realizó un ensayo de atorvastatina vs atorvastatina + torcetrapib (torcetrapib es un fármaco que aumenta el cHDL y reduce el cLDL). La dosis de atrorvastatina era titulada para alcanzar LDL menor de 100. Por causas no del todo aclaradas torcetrapib bajó el cLDL pero incrementó la morbimortalidad (es posible que no tuviese que ver con sus efectos sobre las concentraciones de colesterol porque en un análisis ad hoc se asoció con modificaciones iónicas)

Además, queremos remarcar, que se trata de pacientes generalmente mayores, con multimorbilidad y polimedicados, donde el balance riesgo beneficio es cuestionable.

Creemos imprescindible reorientar muchas guías de práctica clínica:

1.- Las guías tienen que basarse en datos bien contrastados. En ensayos clínicos diseñados a tal efecto y con variables duras, no en variables subrogadas, en modelos matemáticos a posteriori ni en otros posibles artefactos.

2.- Siempre deben ser rigurosas pero aún más cuando hablamos de prevención y de ser susceptibles de afectar a un amplio sector de la población.

3.- La relación entre el colesterol LDL y la enfermedad arterioesclerótica parece evidente pero de ahí a ser el factor causal hay un salto. De momento, parece prudente considerarlo una variable subrogada. Hay que ser muy cauto y obtener pruebas directas sobre los beneficios de la disminución agresiva del LDL.

La guía debe tener muy satisfechos a los fabricantes de los hipolipemiantes, particularmente de los inhibidores de PSCK9, porque las cifras objetivo son muy difíciles de obtener para las estatinas que hasta ahora eran el estándar del tratamiento. La reducción esperable con cada fármaco la podéis leer aquí y resumida en esta tabla:

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Para terminar esta primera entrada, deciros que hemos intentado aportar las cifras de LDL colesterol de los pacientes de nuestros centros de salud pero, hoy por hoy, no es posible con nuestro sistema de explotación de datos.

Os esperamos en la siguiente entrada en la que terminaremos nuestro análisis.

José Luis Quintana, Marisa Rogero y Santiago Machín, médicos de familia.

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