Antidepresivos

El debate generado sobre la eficacia de los antidepresivos

Figura tomada del artículo “The Lancet” sobre eficacia (en verde) y aceptabilidad  (en rojo) de  los antidepresivos. El ancho de las líneas es proporcional al número de ensayos que comparan cada par de tratamientos. El tamaño de cada círculo es proporcional al número de pacientes asignados aleatoriamente (es decir, al tamaño de la muestra).

La primera vez que me llamaron la atención los bucles, de un meta-análisis en red, fue en la magistral conferencia inaugural que impartió  John Ioannidis en el 17º congreso de la SEFAP. El meta-analisis en red realiza comparaciones indirectas, es decir si no existen estudios comparativos entre paroxetina y escitalopram analizan de forma indirecta los estudios de estos antidepresivos con placebo.

Ionnidis expresó que las redes de meta-análisis ofrecen una imagen más amplia que los meta-análisis tradicionales, combinan un gran número de ensayos y comparaciones en un solo artículo que ofrecen una perspectiva más global, permiten ver la base de la evidencia actual y pueden identificar dónde faltan conexiones; no obstante dependen de la calidad  y evidencia que aporten los estudios originales.

Hace unos días me vuelve a llamar la atención el bucle del artículo publicado en el Lancet sobre eficacia comparativa y aceptabilidad de 21 fármacos antidepresivos para el tratamiento agudo de adultos con trastorno depresivo mayor: una revisión sistemática y un meta-análisis en red que evalúa la eficacia de las comparaciones indirectas de los antidepresivos. También se puede acceder al extenso apéndice de los estudios analizados, e incluso incluye estudios no publicados.

Se trata de un gran trabajo en el que Cipriani y colaboradores proporcionan una amplia visión, con un riguroso y equilibrado análisis de los resultados de 522 ensayos clínicos  con 21 antidepresivos (desde amitriptilina hasta agomelatina) en un total de 116.477 pacientes. La interpretación es que todos los antidepresivos fueron más eficaces que el placebo en adultos con trastorno depresivo mayor, ya que todos produjeron una reducción del 50% en la puntuación de la escala de Halmiton para la depresión (variable principal) en relación a placebo, encontrando en general pocas diferencias entre los distintos antidepresivos cuando se incluyen los estudios frente a placebo, siendo mayores cuando se incluyen estudios con comparador activo. Los autores utilizaron las retiradas por todas causas como una medida de aceptabilidad. También analizaron los abandonos por efectos adversos pero no informaron de los efectos adversos específicos como la sedación, la sequedad de boca , la disfunción sexual y aumento de peso.

El propio artículo indica claramente las limitaciones de los estudios incluidos. Clasificaron que el 82% de los estudios incluidos tenían un riesgo de sesgo de moderado a alto. También notaron sesgos específicos, como un efecto novedoso, por el cual un medicamento se veía significativamente mejor cuando se evaluaba como el nuevo fármaco en un ensayo que cuando era el comparador más antiguo o de control. Además, el 78% de los estudios fueron financiados por compañías farmacéuticas. La población de pacientes en este meta-análisis se limitó a adultos con depresión moderada a grave  y  la variable principal fue el número de pacientes que logró un cambio del 50% en la puntuación de depresión de la escala de Hamilton a las 8 semanas.

Los resultados se han divulgado ampliamente, con diferentes interpretaciones, que incluyen cierta aceptación acrítica de los beneficios de los antidepresivos. Este estudio ha tenido repercusión en prensa internacional y nacional. El 26 de febrero vemos publicado en el País un artículo Los antidepresivos funcionan, según el mayor estudio sobre su eficacia. Al contrario de lo que se publicó en el meta-análisis realizado en 2016.

En el editorial de BMJ explican la repercusión en la práctica clínica e indican que es importante destacar que estos hallazgos no respaldan los llamamientos generalizados en la prensa popular para que más personas tomen antidepresivos porque el meta-análisis y los ensayos subyacentes no examinan quién o cuántas personas deben ser tratadas. Además, la forma en que se informaron muchos de los resultados no permite a los médicos extraer mensajes para llevar a consulta clínicamente significativos para informar a los pacientes. Las odds ratios pueden ser un tanto engañosas cuando existe un alto “riesgo” de referencia porque, por lo general, sugieren un mayor beneficio (y daño) que la relación de riesgo; más fácil de comprender.

Para conocer la relevancia clínica deberíamos tener en cuenta la tasa de respuesta a placebo, esta información no la incluyen en el meta-análisis, pero según estudios previos entorno al 40 % de los pacientes tienen mejoría o remisión frente a placebo. Si la mejoría con los antidepresivos es del 40-50% quiere decir que el fármaco consigue solamente un 10% adicional. Si 10 pacientes con depresión moderada a grave toman un antidepresivo durante dos meses cinco informarán mejoría, pero en 4 de ellos la respuesta no será debida al fármaco.

Quizás lo más importante es que este meta-análisis no responde preguntas clave sobre el uso de antidepresivos, incluido su efecto sobre las formas más leves de depresión, sus efectos más allá de las ocho semanas de tratamiento, los daños asociados con fármacos específicos y su magnitud, y la efectividad de antidepresivos fuera de los límites de los ensayos aleatorios. No consideró los efectos adversos a largo plazo de los antidepresivos, la probabilidad de síntomas de abstinencia cuando se detiene el tratamiento, los beneficios comparativos y los daños de los antidepresivos en relación con los tratamientos sin medicamentos, como la terapia cognitiva conductual. No puede decirnos qué antidepresivo se debe probar primero, o cuál es el que mejor funciona para un paciente en particular.

En general, aunque este meta-análisis es un resumen muy meticuloso y completo de múltiples opciones terapéuticas, el alcance clínico es limitado y solo confirma (con mayor precisión) los hallazgos de otras revisiones. Los pacientes y los médicos necesitan respuestas claras a muchas más preguntas antes de compartir la toma de decisiones informada en este asunto. El debate ideológico continua tal como se indica en otra editorial  del BMJ, dónde se muestran distintos puntos de vista; siendo poco probable que cualquier estudio resuelva el problema. Es posible que los médicos receten antidepresivos cuando no pueden ayudar a la situación social del paciente.

En otra entrada hablaremos de los efectos adversos de los antidepresivos en la vida real, por hoy esto es todo.

Ana Gangoso. Farmacéutica de Atención Primaria.

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